何灵杰博士等报道瑞特综合症长期记忆损伤的新机制

　　瑞特综合症（Rett syndrome）是一类神经发育性疾病，幼儿在一岁左右渐渐失去认知、语言、运动和社交能力，以及显著的学习和记忆障碍，其中包括编码事件以及此事件相关环境的情景记忆。利用小鼠作为模型，前人研究显示瑞特综合症小鼠海马中兴奋/抑制（E/I）的不平衡导致记忆损伤，但是具体的环路及相关机制并不清楚。

　　2022年3月14日，美国贝勒医学院Huda Zoghbi研究组在Neuron上发表了文章A weakened recurrent circuit in the hippocampus of Rett syndrome mice disrupts long-term memory representations，揭示了增强特定海马抑制性细胞可以修复瑞特综合症突变小鼠模型损伤的记忆。

　　情景记忆是由海马体中特定的神经元集群编码的，激活这一群神经元后可以让动物想起这个特定的场景。合适的E/I决定了情景记忆的是否能成功形成和提取，那么，突变小鼠海马的E/I不平衡可能改变编码记忆的神经元集群组成和大小。研究人员利用微型显微镜观察小鼠在经历条件化情景恐惧时海马神经元集群的活性，他们发现在提取长期记忆时，突变小鼠的海马招募了更大和更多关联的神经元集群。研究人员推断多余的神经元集群可能源自海马环路中异常的抑制性，是哪一类抑制性神经元没有正常发挥作用呢？

　　为了寻找特定环路的异常，研究人员在脑片上记录特定类型神经元之间的连接，在瑞特综合症突变小鼠中，他们发现从锥体细胞到一类特别的抑制性细胞的连接比例显著降低，这一类抑制性细胞表达somatostatin (SOM)，SOM细胞的树突接收大量锥体细胞的投射，然后反向抑制锥体细胞的远端树突。突变小鼠海马环路中反向抑制的减弱不能有效阻断来自内嗅皮层的感觉输入，从而兴奋了过多的神经元集群。研究人员进一步探寻了增强这类神经元的功能是否恢复突变小鼠的记忆，利用化学遗传的方法，他们选择性增强海马SOM细胞的抑制性，从而加强了瑞特综合症突变小鼠的长期记忆。

　　该研究首次在自由活动的瑞特综合症突变小鼠中发现编码记忆的神经元集群异常，并且鉴定出特定的影响E/I平衡的抑制性神经元，考虑到多种大脑疾病具有异常的抑制性神经元功能，该研究扩展了我们在环路水平对大脑疾病的认知，有助于探索潜在的治疗策略。

　　贝勒医学院的何灵杰博士和Matthew Caudill博士为该论文的第一作者，此研究得到了Zoghibi实验室王伟博士、孙亚玲、唐建荣博士以及江小龙博士团队景军展博士等的支持。