“第三代试管”对高龄不育有用吗？
“试管婴儿”治疗过程中的胚胎非整倍体现象非常常见，并且随着女方年龄的增长其发生率显著增加。这导致高龄女性反复种植失败和流产。第三代试管婴儿能帮助高龄女性呢？
随着女性生育年龄的推迟，以及二孩政策的放开，越来越多的高龄女性开始奔波于各大生殖医学中心，她们或是不孕、或是反复自然流产，他们希望借助医生的帮助，实现（再）生育一个健康宝宝的愿望。高龄是一个无法改变的现实，直接导致临床常规试管婴儿助孕的成功率显著下降。
一、高龄女性试管婴儿技术的困难
1、高龄女性卵子质量差
高龄女性卵子中线粒体功能下降，染色体非整倍体率显著升高。研究显示随着女性年龄增加，自37岁起，胚胎非整倍体发生率超过40%，43岁后达到80%以上。
2、高龄女性卵巢储备显著下降
随着女性年龄增加，其卵巢内的储备卵泡数量也在显著下降，在试管婴儿助孕促排卵治疗中，能够获得的卵子数也就显著低于年轻女性，获得可移植胚胎数显著减少。
3、高龄女性自然流产、出生缺陷风险增加
高龄女性生殖力减退，流产风险增加。40岁以上，自然流产风险高达50%，而45岁以上自然流产风险大于90%。
高龄女性染色体异常活产儿发生风险增加。如常见的唐氏综合征，在25岁女性的发生率约1/1200,而在40岁女性发生风险增加到1/106,45岁以上高达1/30。
二、PGS在高龄女性试管婴儿助孕中的应用
第三代试管婴儿，即胚胎植入前遗传学筛查（PGS），可以在胚胎植入前检测胚胎的染色体，选择染色体正常胚胎植入子宫，理论上可以增加胚胎种植率，提高试管婴儿的成功率。而且随着囊胚活检+高通量遗传检测技术的广泛使用，克服了既往卵裂期（第3天）活检+FISH技术的种种局限性。一些研究报道，通过PGS筛选的高龄女性的整倍体胚胎，种植率显著提高，且与女性的年龄无关。
那么，PGS 2.0真的能够提高高龄女性试管婴儿助孕的活产率吗？上图仅能表示PGS后胚胎的每移植周期种植率增加，但是如果纳入起始周期计算，也就是从试管婴儿促排卵开始计算起，是否增加活产率呢？
我们来看下近期的两篇研究数据。
研究一：（2017年）一项对于44.0～46.7岁女性（平均年龄44.7±0.7）进行PGS助孕的多中心观察性研究发现，150个治疗周期中，102个周期获得可活检囊胚，整倍体胚胎比例11.8%（22/187），每移植周期的活产率57.1%（12/21），自然流产率7.7%（1/13）。其中因为没有获得成熟卵子、没有受精、没有形成囊胚、没有整倍体胚胎的原因，而取消129个周期，每起始周期的活产率降为8.0%（12/150）。按年龄段分层：44.0～44.9岁活产率是10.6%（11/104），45.0～45.9岁活产率是2.6%（1/38）,大于45.0岁者没有获得可移植胚胎。
点评：对于超高龄女性，PGS可以获得一定的活产率。但是，由于年龄因素，可检测、或可移植的胚胎很少，总体成功率还是比较低的，周期取消率高，PGS的效率并不高。
研究二：（2017年）在一项随机对照研究中（n=205,女方年龄38～41岁），PGS组相对于对照组：移植次数显著降低（68.0% VS 90.5%），第一次移植的每移植周期活产率显著提高（52.9% VS 24.2%），每起始周期活产率也显著提高（36.0% VS 21.9%），自然流产率显著降低（2.7% VS 39.0%）。虽然两组6个月内的累计妊娠率没有显著差异，但是PGS组平均获得一次活产的移植次数更少（1.8 VS 3.7），受孕的时间较短（7.7周 VS 14.9周）。
点评：这篇随机对照研究提示，对于高龄女性，虽然PGS组和对照组累计妊娠率没有差异，但是大大降低了自然流产率、缩短了获得活产的时间。但是，该研究也存在一定的局限性：样本量较小、研究统计观察时间短、没有考虑PGS的性价比问题。
三、PGS在高龄女性试管婴儿助孕中应用的考虑
PGS在高龄女性中的应用能够明显降低自然流产风险、提高移植的效率、缩短受孕时间，但是总体累计活产率是否增加，尚不明确。在选择PGS前医师和患者应该充分讨论可能存在的问题：
周期取消率高：高龄妇女存在各种原因导致无可移植胚胎，包括未获得成熟卵子、卵子未正常受精、无囊胚形成、检测后无整倍体胚胎。 胚胎染色体整倍体-非整倍体嵌合现象影响PGS诊断准确性，假阳性的结果可能会导致可活产胚胎被错误地放弃。 潜在的胚胎活检和胚胎冻融损害，PGS造成的额外的胚胎损失。 性价比问题也是需要考虑的，由于国内外医疗保险、耗材技术成本等不同，不同国家情况会有所不同。
结语
高龄女性生育力下降是一种自然现象，目前已有的辅助生殖技术对于高龄女性的治疗成功率均不高。PGS可以降低高龄女性自然流产的风险，提高IVF治疗中胚胎移植的效率，减少无效移植次数，缩短受孕时间。但是其累计活产率是否增加，目前还有待更大样本的随机对照研究来回答这个问题。同时，也需要考虑PGS的性价比问题。
