结直肠癌发病年轻化，如何筛查？
编者按
结直肠癌是全球常见癌症之一，其发病率居第 3 位，死亡率居第 2 位。相关研究显示，早发性结直肠癌（EO-CRC，年龄小于 50 岁）占结直肠癌的 9.9%~11.6%，其发病率和死亡率逐年升高。那么，这背后的原因是什么呢？
今天，我们特别编译 Nature 杂志发表的关于结直肠癌筛查的文章。希望本文能够为相关的产业人士和诸位读者带来一些启发和帮助。
年轻的结直肠癌患者
2012 年， Katie Rich 生下了她的第三个孩子。生产后的几天，她的肋骨下方开始剧烈疼痛。在产后检查时，Rich向医生反馈了这一问题，开始她的医生认为可能是胆囊出现了问题。然而超声检查显示她肝脏上有一个硬币大小的斑点。不过，她的医生对她说，这可能是瘀伤，“你今年才 33 岁，不用太担心。”
Rich 也没有时间担心。她最大的孩子已经三岁了，而她最小的宝宝只有八周大。她说：“三个孩子让我们不知所措。”尽管如此，她还是做了进一步的检查。在某个周五，Rich 接到了电话，通知她活检显示是结肠癌 IV 期。Rich 痛哭了一整个周末。她说：“我完全不相信这是真的。”
Rich 家中没有人患过结肠癌，不仅如此，Rich 是一名运动员，她经常跑步和打排球，在整个怀孕期间她也都在锻炼，而且她吃得很健康。更何况她还非常年轻，结肠癌甚至不在她的关注范围内。
然而，像 Rich 这样的故事越来越普遍。尽管老年人的结直肠癌发病率有所下降，但年轻人的发病率却开始攀升。2010 年，50 岁以下的成年人分别占结肠癌患者和直肠癌患者的 5% 和 9%。到 2020 年，这一比例增长到了 11% 和 15%。
但是，我们仍不知道这一比例上升背后的原因，这对于从事这一领域的人来说，是非常令人沮丧的。现在，专家建议公众从 45 岁而不是 50 岁开始进行肠癌筛查，他们希望通过这种方式能够及时发现更多病例。
但是，这显然并不是一个完美的解决方案。新指南无法发现 45 岁以下人群中的病例，比如像 Rich 这样的人。此外，一些人担心，指南的改变增加了符合条件的人群数量，这些中年人的涌入可能会让医疗系统变得紧张，并且将资源转移到相对更年轻、更健康的人身上，而不是那些本就缺少关注、不太会主动接受筛查的老年人。
因此，如果研究人员能够找出谁的风险最大，他们就可以针对这些人进行筛查。然而，现实情况是，我们现在还难以确定造成越来越多年轻人患有结直肠癌的危险因素。
不断增加的发病率
癌症筛查的目的是在人们出现症状之前发现疾病。理由很简单：癌症早期更容易治疗，尤其是结直肠癌筛查可以防止癌症的发生。在结肠镜检查期间，医生使用一个灵活的镜筒检查结肠，并进行活检和切除癌前息肉，这一筛查大大降低了结直肠癌发病率和死亡率，以至于被认为是抗癌之战的重要进展。
但这一进展掩盖了令人不安的趋势。Rebecca Siegel 是美国癌症协会（ACS）的一名癌症流行病学家。2008 年，Siegel 深陷于 ACS 最新的“癌症事实和数据（Cancer Facts and Figures）”报告。当时的建议是，对于不具有明显危险因素的成年人，筛查应从 50 岁开始。虽然 Siegel 之前已经计算过这些数字了，但是 Siegel 想知道，如果有人以稍微不同的方式分解数字，改为筛查 50 岁以下的人群，发病率会发生什么变化？
令她惊讶的是，该分析显示结直肠癌发病率正在上升。从 1992 年到 2005 年，20 至 49 岁人群的总体发病率男性每年增加 1.5%，女性每年增加 1.6%（这种上升主要是由直肠癌发病率的增长所推动的，男性每年增加 3.5%，女性每年增加 2.9%）。
当她按种族细分时，这一趋势更加明显：白人男性的发病率每年增加 2.0%，白人女性每年增加 2.2%。虽然西班牙裔女性在统计上没有显著变化，但她发现西班牙裔男性每年增加 2.7%。与老年人的风险相比，这些年轻人的绝对风险很小，因此，Siegel 发现的这种趋势着实令人不安。
50 岁以上人群结直肠癌发病率的减少使得结直肠癌发病率总体呈下降趋势。但是，Siegel 说：“年轻群体中发生的事情却因此被掩盖了。”
Siegel 在 2009 年发表了她的研究结果。这项研究结果引起了一些关注，但反应不一。当时的共识是筛查应该从 50 岁开始。因此，有些人认为 Siegel 的结果并不令人担忧，相反，他们认为结直肠癌发病率增加可能是个好消息，因为这些人觉得这是因为更多的年轻人正在接受筛查。
Siegel 并没有放弃。她指出，如果这种增加是更多筛查的结果，医生应该会发现更多的早期癌症，并看到这一年轻群体的死亡率下降。但事实相反，随着她在接下来的八年中收集到更多数据，她发现了晚期诊断和死亡率以每年约1%的速度攀升。
2017 年，随着发病率上升的证据越来越多，ACS 的指南制定小组开始重新评估其结直肠癌筛查指南，并调整模型纳入更多年轻人的发病率数据，当 ACS 发现把筛查年龄降低到 45 岁是利大于弊时，其在次年立即更新了建议。
纽约大学格罗斯曼医学院的胃肠病学家 Aasma Shaukat 说：“此举引起了不小的轰动。”当时反对者认为，受到结直肠癌影响的年轻人太少，不足以支持这种建议的转变。即使在今天，70 多岁的人被诊断出患有结肠癌的风险约为 1/500，而 30 多岁的人的风险约为 1/17500。此外，同样地，反对者认为没有足够的数据来支持新建议。
结直肠癌发病年轻化的原因
显而易见，早发性结直肠癌增加是确凿的事实。20 至 49 岁年龄段的发病率大约从 1992 年的 1/12000 上升到 2015 年的 1/9300。加州大学洛杉矶分校的胃肠病学家 Folasade P. May 说：“这不是一个小插曲。一些人群受到的冲击比其他群体更重。白人、美洲原住民和阿拉斯加原住民的上升趋势最为明显。”
几十年来，黑人在所有年龄段的结直肠癌发病率都较高。May 说：“即使黑人的结直肠癌发病率已经很高了，我们仍然在黑人中看到早发性结直肠癌。但在 50 岁以下的成年人中，推动这一群体发病率增长的主要是白人男性。25 年前，20 至 49 岁的黑人结直肠癌的发病率比同年龄段的白人高 40%。然而，截至 2016 年，这两个人群的数据却变得一样了：七千分之一。”
究竟是什么因素促使这种上升仍不清楚，但这一趋势愈演愈烈。在美国，出生于 1950 年代的人结直肠癌发病率是最低的，而结直肠癌发病率却从这一代人起不断上升。
今年 41 岁的人患结直肠癌的风险比 1991 年 41 岁的人高 47%，也就是说，30 年前每 10 万人中有 10.6 人患有结直肠癌，而现在这一数字增加到了 15.6 人。这意味着每一代人的风险都在增加，而且随着这一代人年龄的增长，风险持续增加，这被称为出生队列效应。
其他富裕国家也在经历类似的增长。Siegel 和她的同事研究了全球的比率，发现在近十年的可用数据中，有八个国家的趋势与美国相似，50 岁以下人群的发病率增加，50 岁及以上人群的发病率呈现稳定或下降态势。
只有三个国家的年轻人发病率下降，分别是奥地利、意大利和立陶宛。在三个国家中，奥地利和意大利已经开始对 40 多岁具有中等风险的成年人进行结直肠癌筛查，正是这一举措推动了这一比率的下降。
研究人员正在仔细检查常见的致病因素——肥胖、久坐不动的生活方式、吸烟、饮酒、富含红肉和加工食品的饮食。一项研究表明糖尿病可能在其中发挥着一定的作用，而另一项研究发现可能与含糖饮料相关。
但是对于Rich和其他许多人来说，这些解释并不适用。去年因结肠癌去世，享年 43 岁的演员 Chadwick Boseman 并不肥胖，也没有久坐的生活方式。波士顿丹娜法伯癌症研究所青年结直肠癌中心主任 Kimmie Ng 说：“这也是在我们中心看到的许多年轻患者的写照。”
一些研究人员认为，导致大多数直肠癌的人乳头瘤病毒（HPV）可以部分解释年轻人结直肠癌发病率上升的原因。这意味着预防其他 HPV 引起的癌症的疫苗可能会起保护作用。但迄今为止的大多数研究都无法最终确定这种联系，需要更多的研究来确认或排除这种联系。
由于癌症的出生队列效应表明生命早期、童年或青年时期的暴露可能至关重要，因此一些人已经开始密切关注微生物组的变化。
Ng 说：“我们知道饮食和生活方式会显著影响我们的菌群，它们还显著影响我们的免疫系统，这都是我们对抗癌症发展所必需的。因此，我们猜测这可能是微生物组、饮食、生活方式和免疫系统之间复杂的相互作用造成的。”
几项病例对照研究表明，抗生素的使用可能也是原因之一。这些药物会对肠道菌群产生深远的影响，可能会以促癌的方式对肠道菌群进行调整。而从 1980 年到 1992 年，广谱抗生素的处方几乎增加了两倍。
在 2021 年欧洲肿瘤内科学会主办的世界胃肠道肿瘤大会（ESMO World GI 2021）上发表的一项研究发现，抗生素的使用与早发性和晚发性结肠癌的风险增加有关。
一些人正在探索的另一个可能的解释是妊娠影响。休斯顿德克萨斯大学健康科学中心的流行病学家 Caitlin Murphy 和她的同事一直在研究产前暴露对结直肠癌风险的影响。在一个由大约 14500 名母亲及其孩子组成的队列中，研究人员发现，母亲的肥胖增加了孩子未来患结直肠癌的风险，怀孕期间体重增加过多也会增加孩子患结直肠癌的风险。
Murphy 说：“这可能是未解之谜的一部分，但肯定不是唯一。当我第一次开始在这个领域工作时，我就觉得这有个烟雾弹。随着研究的逐步深入，我就越意识到那不是真的。弄清楚这些拼图是如何组合在一起的以及谁面临的风险最大，对于筛查至关重要。”
筛查标准改变引发的争议
越来越多的人认为，在 45 岁时开始结肠癌筛查的好处可能超过了潜在的危害。美国胃肠病学会、美国国家综合癌症网络和现在的美国预防服务工作组都支持降低筛查年龄。正在更新其指南的美国结直肠癌多社会工作组（MSTF）也对中等风险的成年人采用了较低的筛查年龄，并建议有家族史的人更早开始筛查。
Ng 说：“将筛查年龄降低到 45 岁确实有道理。因为一半的早发性结直肠癌病例发生在 40 多岁的群体身上，所以我们可以在早期发现更多的癌症。至少一项研究支持这可能是真的，而且 40 多岁的人的结直肠癌发病率可能比任何人想象的都要高。”
2020 年发表在 JAMA Network Open 杂志上的一篇论文称：与 49 岁相比，50 岁的病例数量出现了异常的增长。这并不是因为 49 岁和 50 岁的人在生物学上存在差异，“而是因为人们可能已经患了多年的癌症，但直到筛查的时候才被检测出来。” 没有参与这项研究的科罗拉多大学安舒茨医学中心的胃肠病学家 Swati G. Patel 说。
新的筛查指南应该可以帮助医生发现其中一些癌症。大多数 50 岁以下的成年人从未接受过结直肠癌筛查，而且可能不会及时寻求医疗护理。
一项研究发现，对于 50 岁以上的患者，从出现症状到接受治疗只需要一个月的时间，但对于 50 岁以下的人，中位数为 217 天。因为他们不在筛查范围并且不会把症状与潜在问题正确地联系起来，所以他们没有及时就医，或者他们确实咨询了医生，但他们的医生有时会将他们的症状归因于其他疾病，例如痔疮或瘘管病。
但是也有一些研究人员认为，升级到 45 岁还为时过早。Shaukat 说：“如果你看看建模的结果，风险收益比非常非常小。”筛查计划成本高昂，而且结肠镜检查并非没有风险。内窥镜会导致出血甚至肠穿孔，大约每 2500 次手术中就有一次会发生这种情况。此外，结肠镜检查几乎总是需要麻醉，这可能有其自身的并发症。而大便检测可能会产生假阳性结果——比例高达 13%，这会引起焦虑并导致不必要的程序。
扩大筛查范围不仅对个人，而且对整个系统都可能造成危害。将筛查年龄降低 5 岁意味着新增上千万符合筛查条件的人。此外，由于 2020 年春季和秋季 COVID-19 病例激增，许多诊所停止了结肠镜检查，并造成大量积压的筛查。一些诊所即使可以进行该程序，也因担心病毒选择了推迟。
现在胃肠病学家必须找到一种方法来应对 COVID-19 造成的积压和 40 多岁年龄段的筛查。如果所有这些新成员都立即进行结肠镜检查，他们可能会使医疗系统不堪重负，并导致可能有更紧急需求的老年患者等待更长的时间。
目前，在 50 岁以上的人群中，筛查依从性已经低于应有的水平。根据 Murphy 机构 2018 年的研究，大约 50% 的 50 岁出头的白人和黑人成年人都接受了最新的筛查，而同龄的西班牙裔成年人和亚洲成年人中只有大约 35% 的人接受了最新筛查。而且正如 Shaukat 指出的那样，最健康、最富有的 40 多岁的成年人——跑马拉松和吃羽衣甘蓝的高管可能是最先接受筛查的人。
不过，或许有办法取得平衡。家庭粪便检测也可以检测结直肠癌，Siegel 认为应该更广泛地采用它们。美国凯撒医疗集团已经开始使用这些试剂盒——如果患者无法及时进行筛查，该医疗集团会向患者发送年度粪便免疫化学测试（简称 FIT）。
这一测试将检测粪便中的血液，这可能是癌症或癌前息肉的征兆。只有那些阳性结果的人需要进行后续检查，通常是结肠镜检查。自 2006 年凯撒医疗集团启动该计划以来，他们系统中符合条件的成年人接受筛查的比例从 40% 增加到 80% 以上。相比之下，全国筛查率略低于 69%。更妙的是，凯撒医疗集团系统中的结直肠癌病例减少了 26%。
美国退伍军人健康管理局也采用了 FIT。当 COVID-19 来袭时，弗吉尼亚州医院停止为具有结直肠癌平均风险的退伍军人进行结肠镜检查，而是开始为他们提供家庭粪便检测。
Siegel 希望更多的医生能够为他们的患者提供粪便检测选择。她说：“您不必进行结肠镜检查。您可以进行侵入性较小的测试。这两种方式对降低结直肠癌死亡率的效果是可比的。”
较新的测试 Cologuard 将 FIT 与指示癌症的 DNA 标记相结合。但尽管与 FIT 的 74% 检出率相比，单次 Cologuard 测试的检出率提高到了 92%，但它的成本要高得多，假阳性也更高。但是由于该产品建议每三年而不是每年检测一次，所以随着时间的推移，准确性的差异可能可以忽略不计。
但是这两种测试都不会帮助尚未有资格接受筛查的成年人。Ng 说：“实际上，20 多岁和 30 多岁才是结直肠癌发病率上升速度最快的年龄段。20 至 29 岁人群的结肠癌发病率以每年2%的速度增长，直肠癌发病率则以每年 3.2% 的速度增长。而 40 至 49 岁人群结肠癌和直肠癌发病率的增长速度分别为 1.3% 和 2.3%。
这就是为什么我们必须弄清楚结直肠癌发病率上升的原因。如果研究人员能够确定那些风险最高的人，我们可以针对他们进行早期筛查，而不是降低年龄。”
Rich 不知道她为什么这么年轻就得了结肠癌，并试图不去想它。在她为活检结果大哭一个周末之后，她就一往直前，将自己的精力投入到了与癌症的战斗中。经过八轮化疗，Rich 失去了 30% 的结肠和 70% 的肝脏，但也战胜了癌症。现在她已经远离癌症八年多。
2015 年，她和她的丈夫又生了一个孩子，一个女孩，他们取名为 Hope。虽然癌症复发的可能性很小，但 Rich 仍然有一个植入的泵，一旦她复发，她的医生可以利用这个泵将化疗药直接送到她的肝脏。这算是一个保险计划。
